Шизофрения

Шизофрения

В шизофрении обвинили иммунитет

Шизофрения может начаться с того, что иммунный белок заставляет нейроны слишком активно разрушать контакты между собой.

Исследования, посвящённые генетическим причинам сложных психоневрологических болезней – таких, как аутизм, шизофрения и т. д. – на первый взгляд сводятся к двум противоположным выводам: в одних работах утверждается, что такие заболевания могут быть обусловлены множеством разных генетических аномалий в разных генах, в других же всё внимание уделяется какому-то одному главному гену.

Синаптический контакт между нейронными отростками, синим выделены пузырьки–везикулы с нейромедиатором. (Фото Dennis Kunkel Microscopy, Inc. / Visuals Unlimited / Corbis.)

Дендритные шипики (синие точки) на нейроне – потенциальные места для формирования межнейронного синапса. (Фото The Journal of Cell Biology / Flickr. com.)

Так, летом прошлого года мы писали о результатах, полученных большим научным коллективом из Гарварда, Массачусетского технологического института и Института Броуда: в статье в Nature авторы говорили о том, что по их данным, число генетических зон риска для шизофрении равно аж 108. А в новой статье, опубликованной опять же в Nature . обсуждается только лишь ген С4. избыточная активность которого с высокой вероятностью приводит к шизофреническому расстройству.

На самом деле здесь противоречия нет, и исследователи вовсе не делятся на сторонников ста генов и сторонников одного гена. В случае шизофрении необходимо учитывать как совокупное действие мутаций, так и вклад каждой из них. У каждого человека можно найти несколько десятков шизофренических генетических аномалий, однако именно у больных их будет больше; кроме того, среди них можно вычленить более главные и менее главные.

Чтобы выловить все мутации, используют методы полногеномного анализа: сравнивают гены у нескольких тысяч и десятков тысяч человек, как здоровых, так и больных. Например, в той работе, в которой нашли 108 генетических зон риска, анализировали генетические данные около 37 000 больных шизофренией и 117 000 здоровых людей. Тогда же выяснилось, что некоторые гены, повышающие вероятность болезни, отвечают за иммунитет, а именно – относятся к главному комплексу гистосовместимости: они кодируют белки клеточной мембраны, которые помогают иммунитету отличить здоровые клетки от больных и координируют работу разных отделов иммунной системы.

Однако, несмотря на явную связь главного комплекса гистосовместимости с шизофренией (про это известно достаточно давно, так что наш заголовок В шизофрении обвинили иммунитет выглядит здесь некоторой натяжкой), конкретных кандидатов долгое время обнаружить не удавалось.

Тем не менее, Стиву Маккэрроллу (Steve McCarroll ) и его коллегам (они, как и авторы первой работы, являются сотрудниками Гарвардского университета и Института Броуда) удалось найти ген, который по статистике мог бы претендовать на роль главного иммунного гена шизофрении – им оказался вышеупомянутый С4. Он располагается на шестой хромосоме, причём здесь его может быть до четырёх копий. С другой стороны, у С4 есть несколько вариантов, или аллелей: С4а — короткий, С4b — короткий, С4а — длинный и С4b — длинный. То есть в целом активность гена С4 складывается из того, какие его варианты и в каком числе копий присутствуют у человека.

Активность того или иного гена можно оценить по уровню матричной РНК (мРНК), которая на нём синтезируется: чем активнее ген, тем больше с него снимается мРНК. Авторы работы оценили уровень РНК разных аллелей С4 у 30 000 пациентов с шизофренией и 35 000 здоровых людей и пришли к выводу, что тесней всего с шизофренией связан вариант С4а. Дополнительные эксперименты показали, что в мозге у больных уровень РНК от С4а в 1,4 раза больше, чем у здоровых.

Белок, кодируемый С4. входит в так называемую систему комплемента – её белки постоянно присутствуют в крови, помогая иммунным клеткам нацеливаться на разнообразные патогены и уничтожать их. Белки комплемента взаимодействуют друг с другом в сложных комбинациях, и про С4 известно, что он связывается с С3. А вот С3, в свою очередь, играет особую роль в нейронах: он помогает уничтожать лишние межнейронные контакты – синапсы.

Мы знаем, что эффективность работы нейронной цепи зависит от того, как её элементы – нервные клетки – соединены друг с другом, насколько вся сеть оказывается разветвлена и прошита контактами. Если контактов мало, это плохо, но если их слишком много, то это тоже плохо – импульсы бродят по ненужным каналам, возрастает информационный шум и т. д.

Так что в молекулярно-клеточную кухню мозга встроены специальные механизмы, позволяющие проредить нейронную сеть, уничтожив лишние синапсы, и иммунные белки, очевидно, тут по мере сил участвуют. Но если они перестараются, то возникнет другая проблема, связанная уже с нехваткой синапсов. Что, по мнению авторов работы, и происходит при доминировании в геноме С4а. в нейронах появляется слишком много его РНК, и, соответственно, белка, который понуждает клетку разрывать контакты с другими нейронами.

Именно так всё происходило в экспериментах на мышах, и, скорее всего, именно так всё происходит у человека. С другой стороны, известно, что при шизофрении и впрямь падает плотность нейронных сетей, то есть количество синапсов действительно уменьшается. Учитывая, что редактирование межнейронных связей активно происходит в подростковом возрасте и в ранней юности, можно понять, почему именно молодые люди оказываются сильно подвержены шизофрении: плановое разрушение синапсов у них происходит слишком активно.

Полученные результаты не только указывают на вероятного виновника шизофренического расстройства – ген С4а – но и позволяют описать молекулярно-клеточный механизм, с которого начинается болезнь. Возможно, в будущем, научившись своевременно подавлять активность С4а. мы сможем предотвращать её развитие; правда, не стоит забывать, что вышеописанный ген – далеко не единственный, из-за которого может возникнуть шизофрения.

Читайте также:

Автор: Кирилл Стасевич

Метки: , , , , , , , , , , , , , , , , . Закладка Постоянная ссылка.

Комментарии запрещены.