Генетика и эпигенетика шизофрении

Генетика и эпигенетика шизофрении

Генетика и эпигенетика шизофрении

Шизофрения – тяжелое хроническое инвалидизирующее мозговое заболевание, поражающее около 1% популяции земного шара [155]. Гетерогенность симптоматики, лежащая в основе современного выделения форм и вариантов течения данной патологии, может быть частично обусловлена разнообразием генетической природы заболевания, а также сложными взаимодействиями генетических механизмов и средовых влияний. Ввиду сложной и недостаточно исследованной генетики шизофрении затруднено понимание механизмов, посредством которых генетическая варибельность переформируется в фенотипы страдания. Настоящий обзор посвящен современным исследованиям в области генетики и эпигенетики шизофрении.

Современные генетические методы исследования шизофрении

Для раскрытия роли генетики в этиологии шизофрении принято использовать несколько дизайнов исследования [150].

Исследование сцепления (linkage study) дает ответ на вопрос: «Имеется ли связь между участками или отдельным участком ДНК и определенным фенотипическим признаком?». Анализ сцепления применяется для картирования генетических локусов путем изучения распределения определенного признака внутри семей. Он является наиболее надежным методом для выявления регионов генома, содержащих локусы «больших эффектов» или региональных кластеров редких локусов повышенного риска [28, 60, 144]. Однако разрешение этого метода невелико: выявленный участок хромосомы может содержать несколько миллионов пар оснований, а значит – тысячи генов.

Исследования ассоциаций между фенотипами, фенотипами и генетическими полиморфизмами или двумя генетическими полиморфизмами отвечают на вопрос: «Чем обусловлено различное проявление признака среди разных людей в популяции?». Если частота присутствия определенного гена-кандидата или его аллеля в группе лиц с конкретным заболеванием достоверно выше, чем в группе контроля, данный аллель рассматривается как ассоциированный с заболеванием и становится маркером области генома человека, в которой локализуется ген-кандидат. Разработаны следующие дизайны исследований для выявления генетических ассоциаций: случай – контроль, семейный дизайн, ассоциация количественных признаков.

Если изучение сцепления генов позволяет определить и локализовать ген-кандидат, то ассоциативные исследования определяют потенциальную этиологическую роль аллелей этого гена в развитии заболевания.

Исследования генетического сцепления и генетических ассоциаций могут носить общегеномный характер: genome-wide linkage studies (GWLS) и genome-wide association studies (GWAS) соответственно, и позволяют одновременно выявлять сотни тысяч маркеров предрасположенности к заболеванию [144]. Имеющиеся GWAS оптимально обнаруживают варианты, ответственные за повышение относительного риска заболевания в степени выше, чем 1,1 [62]. Когда относительный риск составляет. 3 или имеется много независимых вариантов риска, анализ сцепления становится более мощным, чем анализ ассоциаций [15].

В области генетических исследований существует общая тенденция ухода от изучения отдельных генов и белков. Новый стандарт исследований – это анализ коэкспрессированных генных сетей (карты всех активных генов в ЦНС в настоящее время) или генных продуктов (proteoms), анализ метаболических путей, исследования общегеномных эпигенетических моделей, таких как модели связывания факторов транскрипции (transcriptomes), модели метилирования (methylomes), изучение специфических условий среды с их специфическими патогенными и защитными эффектами (enviromics). Принимая во внимание, что экспрессия генов управляется не только спецификой унаследованных аллелей, но и эпигенетическими факторами, некодирующими РНК, взаимодействием с продуктами генов, также вовлеченных в данный процесс и т. д. правильный подход к изучению молекулярного патогенеза шизофрении и связанных с ней психических расстройств должен включать одновременный анализ всех этих эффектов [16, 97].

Очевидно, что гены могут действовать на нескольких уровнях, начиная от самого генного продукта, через клеточный, системный и поведенческий, вплоть до комплексных фенотипов, таких как терапевтический эффект или нарушения социальных взаимодействий, причем эффект гена не обязательно одинаков на каждом из уровней [102].

Одной из стратегий, которая нашла много последователей в психиатрии, является отход от болезни как сущности к более конкретным биологическим уровням, таким как клеточный, системный, или данным нейрокогнитивных исследований, в надежде, что эффект генов будет более заметным на этих уровнях и легче будет обнаружить новые генетические варианты, повышающие риск заболевания. Эта стратегия получила название концепции эндофенотипов, и ее правомочность особенно убедительно подтверждается, когда в качестве метода количественной оценки структуры и функционирования мозга используется нейровизуализация [102].

Неинвазивная оценка статуса ЦНС

Одной из самых сложных задач в будущем будет решение проблемы тканевой и клеточной специфичности эпигенетических изменений ЦНС. Косвенная (периферийная) оценка с применением мононуклеарных лейкоцитов периферической крови дала обнадеживающие результаты [50]. Однако эти периферийные корреляты позволяют провести лишь грубую оценку изменений в ЦНС [98].

Современные экспериментальные модели заключаются в «имплантации» животному гипотетического биологического фактора, например, вариации количества повторов (CNV), содержании его в различных условиях высокого риска и контроле за развитием структурных и функциональных последствий [91, 98]. Кроме того, возможно применение межвидового генетического картирования, которое сравнивает результаты картирования генов пациентов с функциональными данными, полученными путем картирования рекомбинантных инбредных линий мышей. При этом для выявления генетических вариантов, которые влияют на развитие мозга у людей, используется свойство эволюционного консерватизма, присущего генам, которые участвуют в формировании ЦНС [120].

Структура генетического риска шизофрении

Генетическая склонность к шизофрении, возможно, определяется сотнями, и даже тысячами, генов [98, 105].

Применение метода генетических ассоциаций позволило собрать базу данных генов шизофрении, объединившую однонуклеотидные генетические полиморфизмы (SNP), ассоциация которых с шизофренией имеет серьезное научное обоснование (табл. 1) [13, 23, 41]. Общегеномные ассоциативные исследования путем изучения до 1% нормальных и патологических геномов идентифицировали лишь малую часть генов, вовлеченных в этиопатогенез шизофрении, но при этом показали, что за повышение риска шизофрении ответственны очень большое количество генов, однако общепопуляционный риск каждой из генетических поломок невелик [77, 126].

Многие из выявленных аллелей являются рецессивными [86]. Это дает основание думать, что при эволюции человека происходил отбор аллелей, которые увеличивают риск развития шизофрении [77].

Общегеномные исследования сцепления выявили редкие мутации/варианты, которые повышают восприимчивость к семейной шизофрении почти на каждой хромосоме, но лишь некоторые регионы показали воспроизводимость в других исследованиях. Один из таких регионов находится вблизи теломер хромосомы 13q. Эти регионы также были связаны с биполярным расстройством (БПР) [127].

В метаанализе Lewis et al. (2003) систематизированы данные 20 исследований по изучению сцепления определенных хромосомных регионов и шизофрении [89]. Показано, что только одна область на длинном плече 2-й хромосомы (2q22.1) с высокой степенью достоверности (р

Метки: . Закладка Постоянная ссылка.

Комментарии запрещены.